API-Drug Peptide Linaclotide: пилула за олеснување и удобност на цревата

Линаклотид е цикличен пептид кој се состои од 14 амино киселини, од кои три се цистеини кои формираат дисулфидни врски.Линаклотид е структурно поврзан со ендогените пептиди гванилин и урогванилин, кои се природни лиганди на рецепторот на гванилат циклаза C (GC-C).GC-C рецепторот се изразува на луминалната површина на цревните епителни клетки, каде што го регулира лачењето на течности и интестиналниот мотилитет.Линаклотид се врзува за GC-C рецепторот со висок афинитет и специфичност и го активира со зголемување на интрацелуларните нивоа на цикличниот гванозин монофосфат (cGMP).cGMP е втор гласник кој посредува во различни клеточни одговори, како што се секреција на хлориди и бикарбонати, релаксација на мазните мускули и модулација на болка.Линаклотид делува локално во гастроинтестиналниот тракт и не навлегува во крвно-мозочната бариера и не влијае на централниот нервен систем.Линаклотид, исто така, произведува активен метаболит, ММ-419447, кој има слични фармаколошки својства како линаклотид.И линаклотидот и неговиот метаболит се отпорни на протеолитичка деградација од страна на цревните ензими и главно се елиминираат непроменети со изметот (MacDonald et al., Drugs, 2017).

Со активирање на GC-C рецепторот, линаклотид го зголемува лачењето на течност во цревниот лумен, што ја омекнува столицата и го олеснува движењето на дебелото црево.Линаклотид, исто така, ја намалува висцералната хиперсензитивност и воспаление кои се поврзани со синдром на нервозно дебело црево (IBS) и други гастроинтестинални нарушувања.Линаклотид ја модулира активноста на ентеричниот нервен систем и ноцицепторите на колонот, кои се сензорни неврони кои пренесуваат сигнали за болка од цревата до мозокот.Линаклотид ја намалува експресијата на гените поврзани со болка, како што се супстанцијата P и пептидот поврзан со генот на калцитонин (CGRP) и ја зголемува експресијата на опиоидните рецептори, кои посредуваат во аналгезија.Линаклотид, исто така, го намалува ослободувањето на проинфламаторни цитокини, како што се интерлеукин-1 бета (IL-1β) и тумор некроза фактор алфа (TNF-α), и го зголемува ослободувањето на антиинфламаторни цитокини, како што е интерлеукин-10 (IL -10) и трансформирачки фактор на раст бета (TGF-β).Овие ефекти на линаклотид ги подобруваат симптомите на запек и абдоминална болка кај пациенти со IBS или хроничен запек (Lembo et al., The American Journal of Gastroenterology, 2018).

Линаклотид се покажа како ефикасен и добро толериран во неколку клинички испитувања кои вклучуваат пациенти со CC или IBS-C.Во овие испитувања, линаклотид ги подобри навиките на дебелото црево, како што се зачестеноста на столицата, конзистентноста и комплетноста;намалена абдоминална болка и непријатност;и подобрен квалитет на живот и задоволство на пациентите.Линаклотид, исто така, покажа поволен безбедносен профил, при што дијареата е најчестиот несакан настан.Инциденцата на дијареа беше зависна од дозата и обично блага до умерена по сериозност.Другите несакани дејства беа генерално слични на плацебо или со мала фреквенција.Нема сериозни несакани настани или смртни случаи припишани на третман со линаклотид (Рао и сор., Клиничка гастроентерологија и хепатологија, 2015).