Кагрилинтид е синтетички пептид кој го имитира дејството на амилин, хормон кој се лачи од панкреасот кој го регулира нивото на гликоза во крвта и апетитот.Составен е од 38 амино киселини и содржи дисулфидна врска.Кагрилинтид се врзува и за рецепторите за амилин (AMYR) и за рецепторите за калцитонин (CTR), кои се рецептори поврзани со Г протеин изразени во различни ткива, како што се мозокот, панкреасот и коските.Со активирање на овие рецептори, кагрилинтидот може да го намали внесот на храна, да го намали нивото на гликоза во крвта и да ја зголеми потрошувачката на енергија.Cagrilintide е испитуван како потенцијален третман за дебелина, метаболичко нарушување кое се карактеризира со вишок телесни масти и зголемен ризик од дијабетес, кардиоваскуларни болести и рак.Cagrilintide покажа ветувачки резултати во студии на животни и клинички испитувања, демонстрирајќи значително губење на тежината и подобрена контрола на гликемијата кај дебели пациенти со или без дијабетес тип 2.
Слика 1. Хомолошки модел на кагрилинтид (23) врзан за AMY3R.(А) N-терминалниот дел од 23 (сина) е формиран од амфипатска а-спирала, длабоко закопана во TM доменот на AMY3R, додека C-терминалниот дел се предвидува да усвои проширена конформација што го врзува екстрацелуларниот дел од рецептор.(29,30) Масната киселина прикачена на N-крајот на 23, остатоците од пролин (кои ја минимизираат фибрилацијата) и C-терминалниот амид (суштински за врзување на рецепторот) се истакнати во претставите со стап.AMY3R се формира со CTR (сива) врзана за RAMP3 (протеин 3 што ја модифицира активноста на рецепторот; портокалова).Структурниот модел е создаден со користење на следните структури на шаблон: комплексна структура на CGRP (рецептор сличен на калцитонин рецептор; pdb код 6E3Y) и апо кристална структура на 23-рбетот (pdb код 7BG0).(Б) Зумирајте 23 со истакнување на N-терминалната дисулфидна врска, внатрешен солен мост помеѓу остатоците 14 и 17, „мотив на леуцин патент“ и внатрешна водородна врска помеѓу остатоците 4 и 11. (адаптирано од Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Развој на Cagrilintide, a Long - Активен аналог на амилин. J Med Chem. 2021 август 12; 64 (15): 11183-11194.)
Некои од биолошките примени на кагрилинтидот се:
Cagrilintide може да ја модулира активноста на невроните во хипоталамусот, мозочниот регион кој го контролира апетитот и енергетскиот баланс (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Лозана)).Кагрилинтид може да го инхибира палењето на орексигени неврони, кои го стимулираат гладот и да ги активира анорексигенските неврони, кои го потиснуваат гладот.На пример, кагрилинтидот може да ја намали експресијата на невропептидот Y (NPY) и пептидот поврзан со агути (AgRP), два моќни орексигени пептиди и да ја зголеми експресијата на проопиомеланокортин (POMC) и транскриптот регулиран со кокаин и амфетамин (CART), два анорексигени пептиди, во лачното јадро на хипоталамусот (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Кагрилинтид може да го подобри и заситувачкиот ефект на лептин, хормон кој го сигнализира енергетскиот статус на телото.Лептинот се излачува од масното ткиво и се врзува за лептинските рецептори на хипоталамичните неврони, инхибирајќи ги орексигенските неврони и активирајќи ги анорексигенските неврони.Кагрилинтид може да ја зголеми чувствителноста на рецепторите на лептин и да го потенцира активирањето на сигналниот трансдуцер и активаторот на транскрипцијата 3 (STAT3) индуцирано од лептин, фактор на транскрипција што посредува во ефектите на лептин врз генската експресија (Lutz et al., 2015, Front Endocrinanne) (Laus) .Овие ефекти може да го намалат внесот на храна и да ја зголемат потрошувачката на енергија, што доведува до губење на тежината.
Слика 2. Внес на храна кај стаорци по субкутана администрација на Cagrilintide 23. (адаптирано од Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Развој на Cagrilintide, аналог на амилин со долго дејство. J Med Chem. 2021 август 12; 64 (15): 11183-11194.)
Кагрилинтид може да го регулира лачењето на инсулин и глукагон, два хормони кои го контролираат нивото на гликоза во крвта.Кагрилинтид може да го инхибира лачењето на глукагон од алфа-клетките во панкреасот, што го спречува прекумерното производство на гликоза од страна на црниот дроб.Глукагонот е хормон кој го стимулира разградувањето на гликогенот и синтезата на гликоза во црниот дроб, зголемувајќи го нивото на гликоза во крвта.Кагрилинтид може да ја потисне секрецијата на глукагон со врзување за рецепторите на амилин и калцитонин рецепторите на алфа-клетките, кои се споени со инхибиторните Г протеини кои ги намалуваат нивоата на цикличниот аденозин монофосфат (cAMP) и приливот на калциум.Кагрилинтид, исто така, може да го потенцира лачењето на инсулин од бета клетките во панкреасот, што го подобрува навлегувањето на гликозата од мускулите и масното ткиво.Инсулинот е хормон кој промовира складирање на гликоза како гликоген во црниот дроб и мускулите, и конверзија на гликозата во масни киселини во масното ткиво, намалувајќи го нивото на гликоза во крвта.Кагрилинтид може да ја подобри секрецијата на инсулин со врзување за рецепторите на амилин и рецепторите на калцитонин на бета клетките, кои се споени со стимулативните G протеини кои ги зголемуваат нивоата на cAMP и приливот на калциум.Овие ефекти може да ги намалат нивоата на гликоза во крвта и да ја подобрат чувствителноста на инсулин, што може да спречи или третира дијабетес тип 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Кагрилинтидот може да влијае и на функцијата на остеобластите и остеокластите, два типа на клетки кои се вклучени во формирањето и ресорпцијата на коските.Остеобластите се одговорни за производство на нова коскена матрица, додека остеокластите се одговорни за разградување на старата коскена матрица.Рамнотежата помеѓу остеобластите и остеокластите ја одредува коскената маса и сила.Кагрилинтид може да ја стимулира диференцијацијата и активноста на остеобластите, што го зголемува формирањето на коските.Кагрилинтид може да се поврзе со рецепторите на амилин и рецепторите на калцитонин на остеобластите, кои ги активираат интрацелуларните сигнални патишта кои промовираат пролиферација на остеобластите, преживување и синтеза на матрикс (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Кагрилинтид, исто така, може да го зголеми изразот на остеокалцин, маркер за созревање и функција на остеобластите (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Кагрилинтидот исто така може да ја инхибира диференцијацијата и активноста на остеокластите, што ја намалува коскената ресорпција.Кагрилинтидот може да се поврзе со рецепторите на амилин и рецепторите на калцитонин на прекурсорите на остеокластите, кои ја инхибираат нивната фузија во зрели остеокласти (Cornish et al., 2015).Кагрилинтидот, исто така, може да го намали изразот на кисела фосфатаза отпорна на тартарат (TRAP), маркер за активност на остеокластите и коскена ресорпција (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Овие ефекти може да ја подобрат минералната густина на коските и да ја спречат или третираат остеопорозата, состојба која се карактеризира со ниска коскена маса и зголемен ризик од фрактури (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
